Ранние литературные опыты Гранина относятся ко второй половине 1930-х.

В 1937 в журнале «Резец» (№ 4 и 8) были напечатаны его первые рассказы «Возвращение Рульяка» и «Родина», посвященные Парижской коммуне. Началом своей профессиональной литературной деятельности Гранин считает публикацию в журнале «Звезда» (1949. №1) рассказа «Вариант второй». Первые книги Гранина: повести «Спор через океан» (1950), «Ярослав Домбровский» (1951) и сборник очерков о строителях Куйбышевской ГЭС «Новые друзья» (1952). Первый роман «Искатели», принесший писателю известность, издан в 1955.

В прозе Гранин преобладают две жанровые структуры: социально-бытовая беллетристика и документально-художественное повествование. Объединяет их сквозная тема: ученые, изобретатели в совр. мире, их нравственный кодекс и традиции гражданского поведения. На протяжении полувека Гранин последовательно исследует эту тему и в разноплановых романах («Искатели», «Иду на грозу», 1962; «Бегство в Россию», 1994), и в обращенных к былой советской повседневности повестях и рассказах («Собственное мнение», 1956; «Место для памятника», 1969; «Кто-то должен», 1970; «Неизвестный человек», 1989), и в произведениях документально-худож., где наряду с историческими сюжетами («Размышления перед портретом, которого нет», 1968; «Повесть об одном ученом и одном императоре», 1971) важное место занимают жизнеописания самобытных русских ученых — А. А. Любищева («Эта странная жизнь», 1974) и Н. И. Тимофеева-Ресовского («Зубр», 1987). Проблема нравственной ориентации личности, духовного поиска и беззаветного служения науке поставлена здесь Гранин с учетом трагических последствий «атомной эры» («Выбор цели», 1972), с резким осуждением милитаризма во всех его проявлениях.

Недаром у Гранин так значима и антивоенная проза. В одних случаях она имеет автобиографический подтекст («Пленные», 1964; «Дом на Фонтанке», 1967; «Наш комбат», 1968), в других — опирается на конкретную фактическую основу («Клавдия Вилор», 1975). Наиболее полно эту прозу представляет сборник «Еще заметен след» (1985) и «Блокадная книга» (1979, в соавт. с А.Адамовичем), рассказывающая (с обильной демонстрацией дневников и воспоминаний непосредственных участников событий) о героическом 900-дневном сопротивлении Ленинграда вражеской осаде. Гранин настойчиво рассуждает об истоках фашизма, о судьбе русских немцев, больше всех пострадавших в мировых войнах, об уроках этих войн («Прекрасная Ута», 1967) и неизменно отстаивает мысль о необходимости интернационального сплочения в борьбе за мирное будущее человечества.

В 1960–80-х Гранин много путешествовал, объехал всю Европу («Примечания к путеводителю», 1967; «Церковь в Овере», 1969; «Чужой дневник», 1982), посетил Кубу («Остров молодых», 1962) и Австралию («Месяц вверх ногами», 1966), Японию («Сад камней», 1971), Америку, Китай. Его лирическая путевая проза интеллектуально насыщена, свободна и полемична, причем «дорожные сюжеты» занимают писателя куда меньше, чем фигура путешествующего рассказчика. На фоне разноликой экзотики рассказчик обращается взглядом к собственной жизни, к своей стране, разгадывает тайну времени — прошлого и настоящего, «потребленного и потерянного», исчезнувшего в «раскаленных паузах», осязаемого и еще неведомого, которому предстоит быть. Гранин ощущает время со всеми контрастами и парадоксами как нравственную категорию прежде всего.

С этим связан интерес писателя и к русской истории, в частности, к Петру I («Вечера с Петром Великим: Сообщения и свидетельства господина М.», 2000), а также к истории русской литературы. Ему принадлежат эссе о Пушкине («Два лика», 1968; «Священный дар», 1971; «Отец и дочь», 1982), о Достоевском («Тринадцать ступенек», 1966), Л.Толстом («Герой, которого он любил всеми силами своей души», 1978) и других классиках («Тайный знак Петербурга», 2000). Противостояние таланта и посредственности, неоднократно наблюдавшееся в книгах об ученых, здесь трансформируется в конфликт художника и власти, в единоборство «гения» и «злодея», в спор Моцарта и Сальери. Гражданская роль искусства, его великое облагораживающее влияние на человека для Гранина очевидны. Пример тому — роман «Картина» (1980), повествующий о небольшом среднерусском городке, знакомом и по др. произведениям писателя («Дождь в чужом городе», 1974).

В течение долгого времени Гранин энергично занимался общественной деятельностью (в СП, Верховном и Президентском советах), участвовал в международных встречах и симпозиумах, касающихся науки, экологии, литературы. Им опубликованы десятки интервью и публицистических статей, малая часть из них включена в сборник «О наболевшем» (1988).

Почетный гражданин Санкт-Петербурга.

Плодотворно Гранин сотрудничал с кино. По его сценариям или при его участии поставлены киноленты: на «Ленфильме» — «Искатели» (1957, реж. М.Шапиро); «После свадьбы» (1963, реж. М.Ершов); «Иду на грозу» (1965, реж. С.Микаэлян); «Первый посетитель» (1966, реж. Л.Квинихидзе); на «Мосфильме» — «Выбор цели» (1976, реж. И.Таланкин). Телевидение экранизировало «Однофамильца» (1978) и «Дождь в чужом городе»(1979).