Писательскую деятельность Лесков начинал как журналист очерками и статьями на темы крестьянского расселения, социальной гигиены, искоренения пьянства. С горечью он писал о «тяжелых отношениях, в которые у нас поставлен труд к капиталу, работник к хозяину», призывал к уважению «неотъемлемых прав человеческой свободы». В это же время Лесков сблизился с Артуром Бенни, о драматической жизни которого он впоследствии написал повесть «Загадочный человек», и с П. И. Мельниковым (Печерским), оказавшим на него литературное влияние. С дифференциацией идейных групп в 60-е и с выступлением нигилистов Лесков примкнул к писателям, группировавшимся вокруг «Отечественных записок» и противостоявшим «Современнику» Н. Г. Чернышевского и Н. А. Добролюбова. В 1862 распространились слухи о том, что происшедшие в мае петербургские пожары организованы студентами под влиянием прокламации «Молодая Россия». Лесков выступил тогда же в «Северной пчеле» со статьей, в которой требовал от полиции либо опровергнуть слухи, либо обнаружить и наказать виновников. Статья вызвала резкий отзыв Д. И. Писарева, Лескова обвиняли в натравливании органов власти на студентов.
Первыми художественными произведениями Лескова были крестьянские рассказы «Погасшее дело» (1862), «Язвительный» (1863) и др. Наиболее значителен в этом ряду «опыт крестьянского романа», как назвал сам писатель «Житие одной бабы» (1863), впоследствии переработанный и получивший название «Амур в лапоточках». Интерес Лескова к народному творчеству сказался на построении этой деревенской биографии, в которой звучат русские песни — святочные, свадебные, бытовые, любовные, «веселые-разудалые». Трагическая история безответной Насти, «песельницы», насильно выданной за немилого, бежавшей с возлюбленным, арестованной, поротой розгами в полиции, ставшей «бесноватой» и, наконец, замерзающей в лесу, развертывается в условиях патриархального семейного быта и жестокого произвола полицейских чиновников.
В сер. 60-х Лесков создает особый жанр «русской новеллы», изображающей глухой, но не лишенный живописности быт уездной Руси. «Леди Макбет Мценского уезда» (1865) — история страсти и преступления Катерины Измайловой. Лесков достиг в ней сильного драматизма и замечательной выпуклости в изображении героев. Ф. М. Достоевский высоко оценил этот рассказ, напечатав его в своем журнале «Эпоха».
Общественная позиция Лескова и его отношения с нигилистами в 60—70-е определились в результате опубликования антинигилистических романов «Некуда» (1864, под псевд. М. Стебницкий) и «На ножах» (1870—71). Несколько ранее (1863) появился рассказ «Овцебык». Овцебык — прозвище семинариста-агитатора, отказавшегося от монашества ради пропаганды социализма. Погибая в глубокой тоске по оставленному духовному призванию, он приходит к убеждению, что по избранному им пути социалиста-реформатора идти некуда. Вывод этот лежит в основе романа «Некуда», в котором дана сатирическая галерея «новых» людей. Материалом для романа послужила реальная история девушки, поселившейся в «знаменской коммуне», устроенной В. А. Слепцовым. Полемика с нигилистами и особенно с Чернышевским содержится и в романе «Обойденные» (1865). Героиня его, подобно Вере Павловне из романа Чернышевского «Что делать?», руководит швейной мастерской, но не стремится организовать по-новому труд и быт девушек. Ее внутренняя жизнь сосредоточена на любви к молодому литератору Долинскому (автопортрет Лескова). Оба они затеряны в эпохе и обойдены общественным вниманием, направленным на нигилистов и «лженигилистов». Наиболее отчетливо памфлетная тенденция сказалась в романе Лескова «На ножах» — резком обличении нигилистов. После опубликования романа литеральные нигилисты начинают травлю Лескова.
В 70-е и особенно в 80-е Лесков сближается с Л. Н. Толстым, и это оказывает на него как на художника большое влияние. Роман «Соборяне» (1872) положил начало серии сказаний о народных праведниках («Несмертельный Голован», 1880, «Однодум», «Пугало», «Фигура» и др.). Лесков изображал в них верных чад Русской церкви. Его герои были сильные духом люди из народа, борцы за справедливость. Таков в «Соборянах» протопоп Савелий Туберозов — бесстрашный борец с церковными чиновниками и столичными ревизорами. К нему близок и дьякон Ахилла Десницын, «стихийный исполин», у которого сердце «билось верно». Образу этому Лесков придавал особое значение, как выразителю подспудных национальных сил, могучих, но до времени скованных. Широкой разработке этого же замысла посвящена повесть «Очарованный странник» (1873). Художественность натуры ее героя Ивана Флягина, беглого крепостного, знатока лошадей в иноческом подряснике, влечет его к скитаниям по Руси. Артистизм и страстность его необузданной натуры проявляются в поступках благородных и героических, а порой в жестокостях и диких запоях. В поисках красоты жизни он «всю жизнь погибал и никак не мог погибнуть».
Лесков написал и несколько повестей о художниках — «Чертовы куклы», «Островитяне», «Запечатленный ангел» (1873). Последняя — это как бы художественный трактат о старинной иконописи, мастерски развернутый на фоне рабочей жизни артели каменщиков-староверов. Устами простонародного живописца автор рассказывает о мастерах Палеха и Мстеры, о чудесном письме Андрея Рублева и Ушакова, о школах устюжских и вологодских, о росписях новгородской и киевской Софии.
Тема высокой одаренности русского народа получила развитие и в сказании «Левша (Сказ о тульском косом Левше и о стальной блохе)» (1881). Сам писатель сообщал, что история стальной блохи выросла из народной пословицы, но выражает «гордость русских мастеров ружейного дела». «Сказ о косом Левше» — образец стилизации под лубок, под раешник. Единственная пьеса Лескова «Расточитель» (1867) также выдержана в духе плакатного лубка, что придавало балаганную яркость трагической истории о стяжательстве. Чертами подлинного мастерства отмечены и хроники Лескова из жизни XVIII в. — «Старые годы в селе Плодомасове» (1869) и «Захудалый род» (1874), в которых колорит эпохи передан тонким воспроизведением характерных типов и самобытных нравов. В сер. 70-х усиливается тяготение Лескова к жанру рассказа, иногда объединенного в циклы.
К жемчужинам русской литературы принадлежат «Тупейный художник», «Человек на часах», «На краю света», «Владычий суд». Особую группу составляют легенды на материале древнерусских житий и назидательных новелл. В этих сказаниях («О богоугодном дровоколе», «О Федоре-христианине и Абраме-жидовине», «Скоморох Памфалон», «Совестный Данила», «Прекрасная Аза», «Аскалонский злодей» и др.) художественная археология сочетается с нравственной философией. Лесков стремится соединить, по собственным словам, стиль Флобера-историка с манерой Толстого-моралиста.
В наследии Лескова большое место занимает сатира. Свойственные его дарованию черты юмора, а порой и острого сарказма часто приводили к созданию разоблачительных произведений. Сатира Лескова претерпела за 40 лет значительную эволюцию. В 60-е она была обращена против нигилистов. В 70-х меняется не только содержание его сатиры, но и самый ее характер. Он сам определял свою позднюю иронию как «добрую», «незлобливую и снисходительную». Его юмор укладывается в рамки шутки, анекдота, иронического рассказа, близкого к шаржу. Иные из таких сатирических «мелочей» (как он сам их называл), сильные по началу повествования, получали в дальнейшем неожиданное искривление и не достигали намеченной цели. Таковы «Отборное зерно», «Бесстыдник», «Пустоплясы», «Уха без рыбы» и др., в которых изображение «калейдоскопической пестроты» и «сюрпризов» русской жизни затемняет направленность его иронии. Под конец жизни Лесков обращается к бичующей и гневной сатире. Он писал: «Мои последние произведения весьма жестоки: «Загон», «Зимний день», «Дама и фефела»… Эти вещи не нравятся публике за цинизм и прямоту. Да я и не хочу нравиться публике… Я хочу бичевать ее и мучить».
Из произведений 70-х к типу разящего памфлета близок рассказ «Железная воля» (1876), направленный против высокомерной ограниченности и тупого педантизма, враждебного живой жизни (повесть «Заячий ремиз» (1891—94)).
За 4 десятилетия литературной деятельности Лесков выработал свою теорию прозы. В основе ее — провозглашение идейного искусства и его служебного значения для жизни. Лесков искал новые жанры, отходил от общепризнанных канонов. Его таланту были близки такие жанры, как мемуары, биография, хроника, притча и анекдот, но в смелом изображении и яркой расцветке. «Человек живет словами», утверждал Лесков, и полнее всего может быть изображен своей речевой характеристикой. Живая лексика — вернейший путь к постижению психологии образа. Лесков изучал безбрежную стихию народного языка для выработки новой повествовательной манеры, расцвеченной всевозможными наречиями и жаргонами, варваризмами, неологизмами, обильной технической терминологией и богатым лексиконом вымышленных слов, придающих особый колорит, пестроту и веселость его неповторимо выразительной речи.