Публиковаться Семёнов начал с середины 1950-х (На экранах Японии. Обзор // Искусство кино. 1955. №9; Две встречи. Пребывание в Москве И.Монтана // Огонек. 1957. №1; и др.). Первые рассказы Семёнов были опубликованы в журнале «Знамя» — «Пять рассказов из жизни геолога Н. И. Рябининой» (1958. №12), «Будни и праздники» (1959. №3). Л.Аннинский, анализируя первые художественные опыты Семёнова, писал: «Герои Семёнова — люди цельные, безудержные в своих стремлениях, красивые в подвиге, отвратительные в слабости. Отсюда — и своеобразно заостренная, романтическая, подчас даже экзальтированная манера письма. Семёнов не освещает события ровным светом, он не интересуется прошлым своих героев, их судьбой, и люди у него — не объемные фигуры, а белые и черные силуэты при вспышке подвига» (Аннинский Л. Спор двух талантов // Литературная газета. 1959. 20 нояб.).
С 1960 Семёнов — член СП СССР. Его произведения печатаются в массовых и популярных журналов «Огонек», «Смена», «Юность», «Москва», «Молодая гвардия», «Дружба народов» и др.
В 1960-е Семёнов работает в разных жанрах, осваивая документальное повествование («Дипломатический агент», 1958), лирический рассказ и повесть о современниках («Бирюсовая коса», 1962; «В горах мое сердце», 1963; «Дождь в водосточных трубах», 1964; «Дунечка и Никита»,
1966; и др.), детективную повесть и приключенческий роман на военную или революционную тему («При исполнении служебных обязанностей», 1962; «Петровка, 38», 1963; «Пароль не нужен», 1965; «Майор Вихрь», 1966; «Семнадцать мгновений весны», 1970; «Бомба для председателя», 1971, и др.).
Наибольшую популярность у массового читателя получают детективные и приключенческие романы Семёнова. Построенные по известной схеме, которая предполагает победу кристально чистого героя (милиционера, партизана, разведчика) над изощренным и коварным преступником (уголовником или фашисгом), они отличаются острой, мастерски закрученной интригой, неожиданными поворотами сюжета, умелым введением документальных и стилизованных под документ источников. Но вместе с тем персонажи романов Семёнова, разделенные по принципу контраста («белые и черные силуэты»), являются лишь пропагандистами разной идеологии. Положительные герои ощущают себя «носителями советской власти», а отрицательные — ее противниками. Поэтому конфликт в произведениях Семёнова заранее задан, определен и нередко условен. Интерес представляют лишь неожиданные мотивации поступков персонажей, своеобразные психологические поединки непримиримых врагов. Как отмечала впоследствии критика, «мотивы поступка, глубоко скрытые побуждения порою интереснее самого поступка» (Идашкин Ю. И снова Штирлиц // Литературная Россия. 1985. 29 нояб.).
Многие герои произведений Семёнова являются историческими личностями (Ленин, Дзержинский, Блюхер, Постышев, Бокий и др.), другие, являясь образом собирательным, имеют реальных прототипов. Так, удачливый сыщик Костенко («Петровка, 38»; «Огарева, 6», 1972; «Противостояние», 1980) «списан» с полковника Кривенко, которого, по признанию Семёнова, работавшего во время написания этих романов в его спецгруппе, считают «гордостью столичного угрозыска». Знаменитый Владимиров-Исаев-Штирлиц, действующий не только на страницах романа «Семнадцать мгновений весны», но и во многих других романах («Пароль не нужен», 1965; «Бриллианты для диктатуры пролетариата», 1971; «Приказано выжить», 1983; «Экспансия», 1985—87; и др.), вобрал черты первых советских разведчиков, работавших в оккупированном японцами Владивостоке, а также черты прославленных позднее Кузнецова, Зорге, Абеля.
Работая с историческими документами, которые для него были «основанием для размышлений, ассоциаций, открытий» (Документ — это пища для размышлений. Беседа с писателем // Дон. 1984. №6), Семёнов пытался, разумеется, в рамках существующих в то время идеологических ограничений «дать читателю информацию» о малоизвестных событиях отечественной и зарубежной жизни, расширить исторический и политический кругозор современника. Однако он никогда не скрывал, что преследует дидактические и утилитарные цели. «Чем точнее мы следуем за документом, за правдой исторических лиц, обстоятельств, тем более сознательно убежденного гражданина мы формируем» (Дон. 1984. №6).
В 1970-е появляется в печати роман-хроника «Горение» (1977—79), посвященный дореволюционному периоду жизни и деятельности Ф.Дзержинского. Образ «железного Феликса» в романе Семёнова обрел черты мыслителя, интеллектуала, «пламенного интернационалиста, опытнейшего практика революционной борьбы, искушенного и изобретательного конспиратора» (Идашкин Ю. [Предисл.] // Семёнов Ю. СС. Т.1. С.15).
В прозе Семёнов 1970—80-х начинает складываться жанр современного политического романа, который становится ведущим в его творчестве последнего периода. В этих романах преобладают антифашистские, антиимпериалистические и антиамериканские тенденции («Он убил меня под Луанг-Пробангом...», 1970; «ТАСС уполномочен заявить...», 1979; «Пересечение», 1983; «Пресс-центр: Анатомия политического преступления», 1984; «Репортер», 1988; и др.). В политическом романе Семёнова обнаруживаются два плана изображения, один из которых связан с официальной деятельностью разных политических структур и ведомств, другой — с тайной, законспирированной работой спецслужб, агентов, разведчиков и журналистов, ведущих собственное расследование. Реальность видимая и общеизвестная «подсвечивается» реальностью скрытой, обнаруживая пружины современных конфликтов. Как считает Семёнов, работники секретных служб «по роду деятельности первыми смотрят в глаза фактам и вырабатывают относительно новых фактов концепции» («Не является ли политический роман ключевым жанром современной прозы?». Беседа с писателем // Дружба народов. 1984. №1).
Раскрывая тайные механизмы политической игры, Семёнов почти всегда использует криминальные сюжеты, что усиливает занимательность его прозы и сближает ее с политическим детективом. Политические романы Семёнова отличаются рыхлой композиционной структурой: отдельные факты и события, изложенные либо подробно, либо лаконично, произвольно соединяются в авторском монтаже без каких-либо объяснений для читателя. Критика постоянно упрекала Семёнова в торопливости, небрежности, неровности стиля и языковых погрешностях.
Основу политических романов Семёнова составляли не только документальные источники, но и личные впечатления, полученные в результате длительных командировок за рубеж.
На страницах советских газетах появлялись его мастерские репортажи из Вьетнама, Лаоса, Чили, Сингапура, Лос-Анджелеса, Токио, Перу, Франции и др. Он оставил заметки о встречах со многими выдающимися политическими деятелями — Альенде, Корваланом, Хо Ши Мином, Вальдхаймом, Э.Кеннеди, Хаммером и др. Частично эти очерки и др. публицистические вещи Семёнов объединены в книгах: «Вьетнам, Лаос. 1968» (1969), «Вьетнамский дневник» (1971), «Маршрут СП-15. Борнео» (1971), «Возвращение в фиесту» (1975), «Поиск-891. Опыт театральной журналистики» (1981), «Лицом к лицу» (1983).
В 1960—70-е Семёнов писал пьесы, нередко перекладывая для сцены свои прозаические произведения («Иди и не бойся», 1963; «Петровка, 38: репортаж», 1964; «Шоссе на Большую Медведицу», 1964; «Шифровка для Блюхера», 1966; «Провокация», 1968; «Огарева, 6», 1973).
Многие произведения Семёнова экранизированы («Майор Вихрь», «Семнадцать мгновений весны», «Петровка, 38», «Огарева, 6», «Пересечения», «Бомба для председателя», «ТАСС уполномочен заявить...» и др.). В 1988 выпускает книгу «Закрытые страницы истории» (совместно с А.Сорбовским).
В 1989 появляется в печати сборник «Ненаписанные романы» («Отчаяние», «Краткая биография», «Первый день свободы»), в 1990 — «Тайна Кутузовского проспекта».
В конце 1980-х Семёнов начинает выпускать в Москве ежемесячную газету «Совершенно секретно», посвященную политическим расследованиям, репортажам, скандалам в России и за ее пределами.