В 1913 поступил в Московский коммерческий институт и окончил его по экономическому отделению (1920).
Первый литературный опыт Пильняка — лирическая миниатюра «Весной» была опубликована в московском журнале «Копейка» (1910. №9). Начало постоянной литературной деятельности — 1915, когда один за другим стали появляться рассказы Пильняка «из земской жизни» в «толстых» литературных журналах («Русская мысль», «Ежемесячный журнал») и альманах («Жатва», «Сполохи» и др.). Тогда же возник и псевдоним — по названию хутора Пильнянка в Харьковской губ. («Пильняками» назывались жители лесоразработок — «пильнянок»), где Пильняк жил у своего дяди А. И. Савинова — живописца и реставратора (позже академика).
В 1915 поселяется в г.Коломне, и его писательский образ надолго связывается с этим подмосковным уездным городом. Именно провинциальная Коломна с ее легендарным прошлым, уходящим в глубины русской истории, с ее бытовым и психологическим укладом, где традиционное причудливо смешано с новым, послужила основой для формирования той «картины мира», которую создает Пильняк в своих произведениях конца 1910-х-начала 1920-х.
В первом сборнике рассказов «С последним пароходом» (1918) в стиле импрессионистических зарисовок представлены «фрагменты» уездной жизни с ее «вписанностью» в природу и внешней неторопливостью, скрывающей, однако, в себе драматическую напряженность и некие смутные ожидания. Творчество Пильняка получило резонанс в связи с выходом его второй книги «Быльё» (1920) — одной из первых попыток отразить быт революционной эпохи, запечатлеть смятение, разброд, неустойчивость и одновременно — иллюзии и надежды пореволюционных лет. Сразу же после выхода книги наметились те критические полюсы в восприятии творчества Пильняка, противостояние которых определит его дальнейшую писательскую судьбу. Одни приветствовали Пильняка как «бытописателя революции» (Губер П. Борис Пильняк // Летопись Дома литераторов. 1921. №4. С.3–4) и отмечали его стремление обнажить национальные корни революции (см. рец. А. С. Ященко в журнале «Новая русская книга». 1922. №2); другие склонны были отождествлять его творчество с «литературой упадка» (Ангарский Е. (Клестов). Литература упадка // Творчество. 1920. №5–6). На этом фоне выделялся обстоятельный отзыв Д. А. Лутохина, который сравнил фактурный стиль Пильняка с письмом художников голландской школы и первым заговорил о его литературной родословной. «Он любит русский быт, фольклор, хорошо знает московские закоулки, далекую провинцию. Здесь он напоминает Андрея Печерского, Ремизова, Замятина. Но это «сродство», а не подражание. У Пильняка свои слова, свой ритм, свои темы <...>. У него какой-то особенно четкий рисунок и тонкая мысль подлинного модерниста» (Вестник литературы. 1920. №8. С.8).
Настоящую известность принес Пильняку роман «Голый год» (1921), первый роман о революции. Он обращал на себя внимание не только новизной «жизненного материала», но прежде всего экспериментальностью формы: отсутствием четкой сюжетной линии, отказом от фабулы и традиционных романных характеров, «монтажным» принципом соединения разнородных в тематическом и стилистическом отношении «кусков» повествования. Сам Пильняк так рассуждал о связи революционной действительности и характера «письма»: «Революция заставила разорвать в повести фабулу, заставила писать по принципу «смещения планов». Революция заставила в повести оперировать массами, — масса-стихия вошла в «я» органически» (Печать и революция. 1922. Кн.1. С.294–295). Попытка уловить надиндивидуальную ритмику эпохи, ее «коллективное бессознательное» уводила от психологизма к экспрессионистической поэтике плаката, от развернутой последовательности сюжета к самоценности «кадра», «фрагмента», от «красот» литературного стиля к сбивчивой внутренней речи, косноязычию. В области повествовательной техники Пильняк опирался на новации Андрея Белого и А. М. Ремизова, разрабатывая метод «тематического символизма». С помощью лейтмотива писатель варьирует семантически противопоставленные понятия-концепты (Россия — Европа, Петровская революция — Октябрьская революция, Москва — Петербург, машины — волки и т.д.). Пильняк часто прибегал к параллелизму между природной и социальной жизнью («Метель», 1922; «Мать сыра-земля», 1927), использовал, по выражению Е. И. Замятина, принцип «смещения плоскостей», смещения точек зрения (ср. названия подглав в «Голом годе»: «Глазами Андрея», «Глазами Натальи», «Глазами Ирины»), предоставляя слово каждой позиции и внешне устраняясь от прямых авторских оценок. Погружаясь в стихию революции (героями всех произведений Пильняка были «Россия. Революция. Метель») и прислушиваясь к ее голосам, писатель делал вывод: «Нету единой, абсолютной правды на этом свете!» (рассказ «Ледоход»). И все-таки глубинное пространство прозы Пильняка пронизано светом авторского отношения: для него «человеческое» всегда предпочтительнее «сверхчеловеческого». Симпатии Пильняка отданы не «людям в кожаных куртках», которые воплощали революционную «волю к власти» («Голый год»), а таким героям, как Константин Вильяшев из рассказа «Тысяча лет». Оценивая настоящее как период всеобщего ожесточения, этот персонаж ставит под сомнение справедливость и гуманность тех лозунгов, которые для своего осуществления требуют жертв. «Братство, равенство, свобода... Если братство надо вводить прикладом, — тогда... лучше не надо... Мне одиноко. Мне скорбно и одиноко. Чем человек ушел от зверя?» (Быльё. М., 1920. С.50). Пильняк показывает, как в революции сливаются стихийное и программное, осознанное и бессознательное. Писатель выступал при этом как своеобразный психоаналитик революции.
В начале 1920-х Пильняк много и напряженно размышлял об историческом пути России, выстраивая при этом собственную историософскую концепцию («Повесть Петербургская, или Святой камень-город», 1922; «Третья столица», 1923), связанную отчасти со славянофильской традицией. История России предстает у Пильняка как противостояние двух типов «жизнестроения»: «московского» и «петербургского». Император Петр I, образ которого выписан в подчеркнуто натуралистической манере, показан Пильняк как властитель, действия которого подчинены инстинктам. В безумном порыве государственного самоутверждения он возводит на финских болотах новую столицу Российской империи — город-морок, чуждый национальному укладу. Пильняк в такой трактовке шел за Д.Мережковским («Антихрист»). Однако старой Руси суждено было проснуться через два столетия и запылать очищающим огнем в стихийном бунте Октября 1917. Народная революция, несущая в себе отзвуки прошлых бунтов — «разиновщины», «пугачевщины», высвободила подспудные силы народа, скованные космополитичной петровской государственностью. «Мужицкая» революция завершила петербургский период русской истории, свидетельство чему — возвращение столицы в Москву, в центр «подлинной» России.
Следующий роман Пильняка — «Машины и волки» (1924), где мир предстает в антагонизме между природой и цивилизацией, свидетельствовал о том, что писатель освобождался от завороженности буйством стихийных сил русской революции. После поездки в Англию в 1923 он приветствовал революцию на следующем витке ее развития — уже как «городскую, машинную». Этому и был посвящен роман «Волга впадает в Каспийское море» (1929), в котором, однако, правота одних — инициаторов создания канала Москва-Волга и его строителей — не уничтожает правоты других — жителей патриархальной Коломны, к древним стенам которой подходит искусственное русло новой реки. Обе позиции «истинны», но дисгармония неразрешима. Как всегда у Пильняка, однозначность прочтения отсутствует, ибо право на существование, по мнению писателя, имеют и машины, и волки, и природа, и цивилизация, и старое, и новое. Главное — услышать голос каждого в многоголосии истории.
Исследуя противоречия природного и социального бытия человека, Пильняк постоянно подчеркивал, что человек не сводим ни к какой социологической схеме, он всегда оказывается «поверх барьеров». Пильняка интересовало то, как пересекаются общее, социальное и индивидуально-неповторимое, «глубинное», «вечное» («Иван Москва», 1927, и др.), что и составляет смысл существования человека в мире. Такая позиция была неприемлема для сторонников регламентированного социально-художественного схематизма. В 1926 был конфискован тираж номера «Нового мира» с публикацией «Повести непогашенной луны» Пильняка. Произведение звучало актуально и пророчески. Здесь ставилась проблема произвола тоталитарной власти в период становления государства нового типа. В 1929 развернулась очередная кампания в связи с публикацией в берлинском издательстве «Петрополис» повести Пильняка «Красное дерево», результатом чего стал уход Пильняка с должности председателя Всероссийского союза писателей.
Однако Пильняку еще была предоставлена возможность «исправиться». Он совершил несколько зарубежных поездок (в США, Японию), написал книги очерков («О'кей, американский роман», 1933; «Камни и корни», 1934), роман о мастерах Палеха «Созревание плодов» (1935; опубл. 1936).
В 1934 Пильняк был избран делегатом I съезда советских писателей. Однако атмосфера политического недоверия и творческого неприятия вокруг Пильняка сгущалась.
1936–37 прошли для советских писателей под знаком «борьбы с троцкизмом», и ни одно «проработочное» мероприятие не обходилось без обвинений Пильняка. На состоявшемся 4 апр. 1937 общемосковском собрании писателей Пильняк вынужден был признать порочность своей «внепартийной» позиции и как следствие ее — «неисторичность», «хаотичность» мировоззрения. Он, как всегда, предельно искренен и в своей искренности не защищен: «Я проповедовал принципиальную позицию беспартийности. А в придачу к этому еще со времен дореволюционных я был учеником Белого и Блока, скифствовал с ними в начале революции и не заметил, что в советскую литературу вошел, скажем так, «метелями»...» (РГАЛИ. Ф.631. Оп.15. Ед. хр. 212).
12 окт. 1937 Пильняк был арестован. Он успел закончить свой последний роман «Соляной амбар» (опубл. 1990), где вновь обращался к феномену русской революции в провинции и роли в ней интеллигенции (рукопись романа была сохранена первой женой писателя М. А. Соколовой). Пильняку инкриминировалась организация террористического заговора писателей с целью совершения актов против членов правительства. По приговору Военной коллегии Верховного суда СССР Пильняк был расстрелян. Посмертно реабилитирован.